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Publikation in Science
64 menschliche Genome als neue Referenz für die globale genetische Vielfalt

Insgesamt wurde das Genom von 64 Menschen aus allen Regionen der Erde bestimmt. Die Karte zeigt deren Verteilung. Zoom

Umfassende Kartierung genetischer Variationen (symbolisiert durch Fähnchen) basierend auf der Analyse menschlicher Genome unterschiedlicher Abstammung. (Abbildung: University of Washington / David Porubsky)

Im Jahr 2001 gab das „International Human Genome Sequencing Consortium“ den ersten Entwurf der Referenzsequenz des menschlichen Genoms bekannt. Am „Human Genome Project“ waren über elf Jahre lang mehr als 1.000 Forschende aus 40 Ländern beteiligt. Die damals vorgestellte Referenz erfasste aber nicht die gesamte Komplexität genetischer Variationen, denn sie repräsentierte kein einzelnes Individuum, sondern war ein Kompositum des Genoms von vielen Menschen.

Seit dem erfolgreichen Abschluss des Human Genome Project vor genau 20 Jahren haben Wissenschaftler zahlreiche Sequenzierungsprojekte durchgeführt, um genetische Unterschiede zwischen einem Individuum und dem Referenzgenom zu identifizieren und zu katalogisieren. Diese Unterschiede konzentrierten sich in der Regel auf kleine Veränderungen einzelner Basen und ließen größere genetische Veränderungen außer Acht. Aktuelle Technologien beginnen nun, größere Unterschiede – sogenannte strukturelle Varianten – wie Einfügungen von mehreren hundert Buchstaben zu erkennen und zu charakterisieren. Strukturelle Varianten beeinträchtigen mit höherer Wahrscheinlichkeit die Funktion von Genen, anders als die kleinen Veränderungen.

Ein internationales Forschungsteam hat jetzt einen Artikel in Science veröffentlicht, in dem ein neuer, wesentlich umfangreicherer Referenzdatensatz vorgestellt wird. Dieser wurde mithilfe einer Kombination aus fortschrittlichen Sequenzier- und Kartierungstechnologien gewonnen. Der neue Referenzdatensatz spiegelt 64 assemblierte menschliche Genome wider, die 25 verschiedene menschliche Populationen aus der ganzen Welt repräsentieren. Unter „(Genom-)Assemblierung“ versteht man dabei das Zusammensetzen eines Genoms aus einzelnen, von Sequenziergeräten gelesenen Fragmenten. Wichtig ist hierbei, dass jedes der Genome ohne Rückgriff auf das aktuelle Referenzgenom assembliert wurde. Somit wurden die genetischen Unterschiede verschiedener menschlicher Populationen besser erfasst.

Die Studie wurde von Wissenschaftlern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie in Heidelberg (EMBL), der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU), des Jackson Laboratory for Genomic Medicine in Farmington in Connecticut (JAX) und der University of Washington in Seattle (UW) geleitet.

„Mit diesen neuen Referenzdaten können genetische Unterschiede vor dem Hintergrund der globalen genetischen Variation mit bisher unerreichter Genauigkeit untersucht werden. Dies erleichtert die biomedizinische Bewertung der von einem Individuum getragenen genetischen Varianten“, betont der Co-Erstautor der Studie, Dr. Peter Ebert vom Institut für Medizinische Biometrie und Bioinformatik der HHU. Die Verteilung von genetischen Varianten kann sich durch spontane und kontinuierlich auftretende Veränderungen im Erbgut zwischen Bevölkerungsgruppen stark unterscheiden. Wird eine solche Mutation über viele Generationen weitergegeben, kann sie zu einer für diese Population spezifischen genetischen Variante werden.

Die neuen Referenzdaten bilden eine wichtige Grundlage, um das gesamte Spektrum genetischer Varianten in sogenannte genomweite Assoziationsstudien (engl. „genome wide association studies“) einzubeziehen. Ziel ist es, das individuelle Risiko für die Entstehung bestimmter Krankheiten wie Krebs abzuschätzen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen. Dies wiederum kann als Grundlage für gezieltere Therapien und präventive Medizin genutzt werden.

Die nun vorliegenden Ergebnisse können weitere Anwendungen in der Präzisionsmedizin ermöglichen. Ein Beispiel: Die Wirksamkeit von Medikamenten kann von Individuum zu Individuum aufgrund des Genoms variieren. Die neuen Referenzdaten repräsentieren nun die gesamte Bandbreite verschiedener genetischer Varianten und umfassen menschliche Genome von großer Vielfalt. Mit Hilfe dieser neuen Ressource können möglicherweise auch neue Ansätze in der personalisierten Medizin entwickelt werden, bei denen die Auswahl von Therapien auf den individuellen genetischen Hintergrund eines Patienten zugeschnitten ist.

„Noch vor wenigen Jahren hätte ich mir nicht vorstellen können, dass die Auflösung von Genomen in dieser Vollständigkeit so schnell möglich werden würde. Dies wurde durch rasante Fortschritte sowohl bei den biotechnologischen als auch bei den computergestützten Methoden erreicht“, sagt Dr. Peter Ebert, Co-Erstautor und Bioinformatiker an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. „Es ist großartig zu sehen, wie diese Technologie auf eine Vielzahl von menschlichen Genomen angewendet wird. Diese Genomsequenzen werden in Zukunft eine wichtige Ressource für die Grundlagenforschung und die klinische Genomik sein.“

Senior-Autor Prof. Dr. Tobias Marschall, der die Forschung an der HHU leitete, fügt hinzu: „Es war besonders erfreulich zu sehen, dass diese neuen Genomsequenzen eine viel detailliertere Analyse von Daten aus Standard-Sequenzierungstechnologien ermöglichen, die routinemäßig auf Millionen von Genomen von Forschern und Klinikern auf der ganzen Welt angewendet werden.“ Er glaubt, dass „zukünftige Studien, die Assoziationen zwischen genetischen Varianten und Krankheitsanfälligkeit erforschen, von diesem neuen Ansatz profitieren werden.“

Die Studie baut auf einer neuen Methode auf, die von der Forschungsgruppe im vergangenen Jahr in Nature Biotechnology veröffentlicht wurde. Mit dieser Technik gelingt es, die beiden Komponenten des Genoms einer Person genau zu rekonstruieren: eine, die vom Vater, eine, die von der Mutter geerbt wurde. Auf diese Weise eliminiert die Methode die potenziellen Verzerrungen, die sich beim Vergleich mit einem unvollkommenen Referenzgenom ergeben können.

Dr. Ebert hebt die interdisziplinäre Zusammenarbeit an der HHU hervor: „Wir haben unsere umfangreichen Berechnungen auf dem High Performance Computing Cluster Hilbert durchgeführt. Das HPC-Team des Düsseldorfer ZIM hatte damit eine wichtige Rolle für den Erfolg unseres Forschungsprojekts."

Originalpublikation

Peter Ebert*, Peter A. Audano*, Qihui Zhu*, Bernardo Rodriguez-Martin*, David Porubsky, Marc Jan Bonder, Arvis Sulovari, Jana Ebler, Weichen Zhou, Rebecca Serra Mari, Feyza Yilmaz, Xuefang Zhao, PingHsun Hsieh, Joyce Lee, Sushant Kumar, Jiadong Lin, Tobias Rausch, Yu Chen, Jingwen Ren, Martin Santamarina, Wolfram Höps, Hufsah Ashraf, Nelson T. Chuang, Xiaofei Yang, Katherine M. Munson, Alexandra P. Lewis, Susan Fairley, Luke J. Tallon, Wayne E. Clarke, Anna O. Basile, Marta Byrska-Bishop, André Corvelo, Uday S. Evani, Tsung-Yu Lu, Mark J.P. Chaisson, Junjie Chen, Chong Li, Harrison Brand, Aaron M. Wenger, Maryam Ghareghani, William T. Harvey, Benjamin Raeder, Patrick Hasenfeld, Allison A. Regier, Haley J. Abel, Ira M. Hall, Paul Flicek, Oliver Stegle, Mark B. Gerstein, Jose M.C. Tubio, Zepeng Mu, Yang I. Li, Xinghua Shi, Alex R. Hastie, Kai Ye, Zechen Chong, Ashley D. Sanders, Michael C. Zody, Michael E. Talkowski, Ryan E. Mills, Scott E. Devine, Charles Lee#, Jan O. Korbel#, Tobias Marschall#, Evan E. Eichler#, Haplotype-resolved diverse human genomes and integrated analysis of structural variation, Science 2021

*Co-Erstautoren #Co-Senior- und Co-Corresponding-Autoren

DOI: 10.1126/science.abf7117

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Kategorie/n: Schlagzeilen, Pressemeldungen, Forschung News
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